一款药物可消灭所有实体瘤？美国顶级癌症研究机构开发小分子药物，正在进行人体测试

来源：生辉 2023-08-05 13:54

增殖细胞核抗原（PCNA）是一种存在于所有真核细胞中的蛋白质，因其在 DNA 合成和修复中发挥的关键作用，其被广泛用作肿瘤进展的标志物，也被视为一个潜在的抗癌靶点。

近日，美国加利福尼亚州希望之城的团队发表的一项研究表明，开发出一种新型抗癌药，能够消灭所有实体瘤。这种名为 AOH1996 的药物已被证明在治疗乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌细胞的临床前研究中有效。

【资料图】

相关研究以题为“Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy”发表在Small Chemical Biology期刊。

通讯作者、希望之城分子诊断和实验治疗学系教授Linda Malkas表示，细胞和动物模型的结果令人鼓舞，人体 Ⅰ 期临床试验目前正在进行中。“AOH1996 可以在细胞和动物模型中作为单一疗法或联合疗法抑制肿瘤生长，而不会产生毒性”。

这项研究的主要作者是 Long Gu，他表示在这之前，没有人将 PCNA 作为一种治疗方法，因为它被视为"不可成药’。

据希望之城发布的公告，第一位接受 AOH1996 治疗的患者状况良好。Ⅰ 期临床试验在洛杉矶希望之城开放。其目的是确定研究药物 AOH1996 的最大耐受剂量，并评估该药物的初步疗效。

（来源：希望之城官网）

PCNA 由 Miyachi 等于 1978 年在 SLE（系统性红斑狼疮）患者的血清中首次发现并命名，因其只存在于正常增殖细胞及肿瘤细胞内而得名，其在 DNA 合成和修复中发挥关键作用。

在 DNA 复制过程中，来自细胞外和细胞内因素引起的复制压力可能导致 DNA 复制的停滞或者终止。如果细胞不能适当应对这种风险，就会发生染色体断裂和重排，从而导致基因组不稳定。

AOH1996 由美国顶级癌症治疗和研究机构希望之城的一个团队开发，以 Anna Olivia Healy 的名字命名。Anna 出生于 1996 年，9 岁时被诊断出患有罕见的儿童癌症神经母细胞瘤，后不幸去世。

主要负责人LindaMalkas在过去 20 年来一直致力于抗癌药物的开发和研究。

团队使用计算机建模来模拟与 PCNA 的 L126-Y133 区域的分子相互作用。该模型模拟了 DNA 复制中涉及的关键蛋白质的分子相互作用。经过多次模拟和分析，团队发现了 AOH1996，该分子显示出抑制 PCNA 活性的潜力，从而破坏癌细胞中的 DNA 复制并诱导细胞死亡。

研究人员在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了 AOH1996。他们发现AOH1996 通过破坏正常细胞生殖周期来选择性杀死癌细胞。它的目标是所谓的转录复制冲突，即负责基因表达和基因组复制的两个关键细胞机器在相同的基因组位置上产生相互碰撞，这也是造成内源性 DNA 双链断裂和基因组不稳定的主要原因。

有趣的是，实验表明，研究中的药物使癌细胞更容易受到导致 DNA 或染色体损伤的化学制剂的影响，例如化疗药物顺铂，这暗示 AOH1996 可能成为联合疗法以及开发新化疗药物的有用工具。

目前，AOH1996 已由希望之城独家授权给 RLL, LLC（由 Malkas 共同创立的一家生物技术公司）。

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